Jurnal FM 
O terapie genică CRISPR unică va avea ca scop prevenirea atacurilor de cord
#Postat de Antoniu Lovin on mai 29, 2022
În câteva luni, un studiu clinic îndrăzneț poate reduce în mod fundamental riscul de atac de cord la persoanele cele mai vulnerabile. Studiul, condus de Verve Therapeutics, o companie de biotehnologie cu sediul în Massachusetts, va fi unul dintre primele studii care vor testa editorii de baze genetice direct în interiorul corpului uman. O variantă a instrumentului de editare genetică CRISPR-Cas9, editorii de bază au ajuns la celebritate atunci când au fost introduși pentru prima dată pentru eficiența lor de a înlocui literele genetice unice fără a rupe firele delicate de ADN. Deoarece este mai sigur decât versiunea clasică a CRISPR, noul instrument a aprins speranța că ar putea fi folosit pentru tratarea bolilor genetice. CEO-ul Verve, dr. Sekar Kathiresan, a luat act. Un cardiolog la Universitatea Harvard, Kathiresan s-a întrebat dacă editarea de bază ar putea ajuta la rezolvarea unuia dintre principalii ucigași ai timpului nostru: atacurile de cord. Mi s-a părut cazul de testare perfect. Cunoaștem o cauză majoră a atacurilor de cord – nivelurile ridicate de colesterol, în special o versiune numită LDL-C (colesterol cu lipoproteine cu densitate joasă). De asemenea, cunoaștem câteva gene majore care îi controlează nivelul. Și, cel mai important, cunoaștem schimbul de litere ADN care poate, teoretic, să scadă drastic LDL-C și, la rândul său, să reducă riscul de atacuri de cord. LDL-C este ca o bucată grasă de gumă de mestecat cu o pufă de proteine amestecată. În mod normal, se învârte în sânge și, în cele din urmă, este tras în interiorul celulelor în „nave” ca bule și mâncat într-un compartiment plin cu acid (da , biologia celulară este extraordinar de ciudată).
Fluxul sanguin are mai puține gume grase. Pentru ca acest lucru să se întâmple, LDL-C trebuie să se andocheze pe celulă. Punctul de andocare este denumit în mod adecvat LDLR, cu „R” pentru receptor. Ca un șantier de transport eficient, celula controlează câte docuri sunt disponibile în funcție de nivelul LDL-C. Dacă nu există suficient colesterol, celula direcționează un „handler”, PCSK9, să distrugă docurile. Dar PCSK9 poate deveni exagerat de zel uneori. Fără un număr suficient de docuri, LDL-C nu are de care să se apuce și se acumulează în fluxul sanguin. În cele din urmă, se lipește de pereții vaselor de sânge și formează o crustă urâtă, îngustând infrastructura de alimentare cu sânge și crescând riscul de atac de cord sau accident vascular cerebral. Întregul proces este pus într-o viteză ridicată în hipercolesterolemia familială (HeFH), în care modificările literei ADN în PCSK9 cresc, la rândul lor, crescând vertiginos colesterolul – adesea până la un nivel care pune viața în pericol. PCSK9 a fost în punctul de vedere al oamenilor de știință de zeci de ani. Statinele sunt o alegere populară, dar vizează doar simptomul – colesterolul ridicat – fără a aborda problema genetică de bază. Mai multe medicamente, cum ar fi anticorpii care îi inhibă acțiunile, au fost aprobate de FDA în 2015. O altă opțiune de a opri expresia genelor este ARN-ul mic interferent, care a fost lansat pe piață în 2021. Cu toate acestea, ambele tratamente necesită injecții frecvente – unele la cabinetul medicului. — făcându-le o luptă pe tot parcursul vieții. De asemenea, nu sunt concepute pentru populația mai mare de persoane cu risc de atac de cord. În loc de o investiție pe viață, există o modalitate de a merge pentru o singură injecție făcută pentru boli de inimă?
Sursa foto: impactlab.com
Editarea directă a genelor în interiorul corpului uman pentru a preveni atacurile de cord poate părea extremă. Însă echipa are un motiv pentru a urma o strategie unică. Principalul tip de celule hepatice au o viață relativ lungă. Aceasta înseamnă că „o administrare unică a componentelor de editare a genelor pentru a inhiba permanent funcția PCSK9 în ficat ar putea fi, prin urmare, eficientă timp de zeci de ani, îmbunătățind calitatea vieții și reducând costurile de asistență medicală”, a spus van Rooij. Verve nu este singura companie care urmărește o schimbare de paradigmă pentru bolile de inimă. Un alt studiu în același timp, condus de Dr. Gerald Schwank de la Universitatea din Zurich, a adoptat o abordare similară de editare a bazei CRISPR și a constatat o reducere cu 26% a nivelurilor de PCSK9 o lună mai târziu, care a crescut în eficacitate după o a doua doză. Un alt studiu care vizează PCSK9 a luat o cale diferită cu oligonucleotide antisens (ASO), un șir de litere ADN care blochează o genă. Aici, tratamentul a fost ingerat pe cale orală mai degrabă decât injectat, cu rate de oprire a PCSK9. Pentru Verve, mult se bazează pe studiul clinic, care va avea loc în Noua Zeelandă la jumătatea anului 2022. Dacă are succes, va fi prima incursiune de utilizare a editorilor de bază direct în interiorul corpului și o soluție potențial permanentă pentru gestionarea atacurilor de cord. Pentru început, studiul va recruta doar persoane cu HeFH, tulburarea genetică care provoacă niveluri extrem de ridicate de colesterol. Prima fază se concentrează în principal pe siguranță, deși îmbunătățirile – dacă există – pot apărea și după analiză. Verve se așteaptă la rezultate inițiale în jurul anului 2023. Între timp, compania solicită, de asemenea, Regatului Unit și SUA undă verde pentru studiul clinic.
Compania are o luptă înainte. Deși a fost considerat sigur în studiile preclinice pe șoareci și maimuțe, sistemul imunitar uman poate încă ataca vehiculul de livrare. Tratamentul se poate confrunta, de asemenea, cu reticența pacienților, deoarece editează direct genomul. Tratamentul pe termen lung și efectele secundare rămân necunoscute. Și, în cele din urmă, costul tratamentului – estimat la 50.000 – 200.000 USD – l-ar face de neatins pentru unii. Statinele, de exemplu, pot fi de până la 29 USD pe lună, dar necesită tratament pe termen lung. Verve se uită deja la viitor. „Ne vom concentra mai întâi pe adulții cu boală cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD) care pune viața în pericol și apoi ne vom extinde la populații mai largi de pacienți cu boală”, au spus ei. Între timp, uneltele legale și de rambursare trebuie să treacă în acțiune. Pentru Dr. Coen Paulusma și Piter Bosma de la Universitatea din Amsterdam, care au comentat anterior studiile pe maimuțe, „Pentru a pune la dispoziție pacienților aceste terapii care schimbă viața în viitorul apropiat este o sarcină a autorităților de reglementare, a companiilor de asigurări de sănătate și a guvernelor. Având în vedere ritmul acestor dezvoltări tehnice interesante, va fi o provocare pentru toți să țină pasul.”
Sursa: impactlab.com
