Chip personalizat fabricat pentru pacienții oncologici

Un progres major al echipei Columbia Engineering demonstrează primul cip multi-organ fabricat din țesuturi umane proiectate, legate de fluxul vascular pentru o modelare îmbunătățită a bolilor sistemice precum cancerul New York, NY — 27 aprilie 2022 — Țesuturile proiectate au devenit o componentă critică pentru modelarea bolilor și testarea eficacității și siguranței medicamentelor într-un context uman. O provocare majoră pentru cercetători a fost modul de a modela funcțiile corpului și bolile sistemice cu mai multe țesuturi modificate care pot comunica fiziologic, la fel cum fac în organism. Cu toate acestea, este esențial să se ofere fiecărui țesut proiectat propriul mediu, astfel încât fenotipurile specifice de țesut să poată fi menținute timp de săptămâni până la luni, așa cum este necesar pentru studiile biologice și biomedicale. Pentru a face provocarea și mai complexă este necesitatea de a lega modulele de țesut între ele pentru a facilita comunicarea lor fiziologică, care este necesară pentru modelarea condițiilor care implică mai mult de un sistem de organe, fără a sacrifica mediile individuale de țesut proiectate. Până în prezent, nimeni nu a reușit să îndeplinească ambele condiții.

O echipă de cercetători de la Columbia Engineering și Columbia University Irving Medical Center raportează că au dezvoltat un model de fiziologie umană sub forma unui cip cu mai multe organe constând din inimă, oase, ficat și piele umană proiectate, care sunt legate prin flux vascular cu celule imune circulante, pentru a permite recapitularea funcțiilor organelor interdependente. Cercetătorii au creat în esență un cip multi-organ plug-and-play, care are dimensiunea unei lame de microscop, care poate fi personalizat pentru pacient. Deoarece progresia bolii și răspunsurile la tratament variază foarte mult de la o persoană la alta, un astfel de cip va permite în cele din urmă optimizarea personalizată a terapiei pentru fiecare pacient. Studiul este coperta ediției din aprilie 2022 a Nature Biomedical Engineering. „Aceasta este o realizare uriașă pentru noi – am petrecut zece ani rulând sute de experimente, explorând nenumărate idei grozave și construind multe prototipuri, iar acum, în sfârșit, am dezvoltat această platformă care surprinde cu succes biologia interacțiunilor organelor în corp”, a spus liderul proiectului Gordana Vunjak-Novakovic, profesor universitar și profesor de inginerie biomedicală, științe medicale și medicină dentară la Fundația Mikati. Inspirându-se din modul în care funcționează corpul uman, echipa a construit un sistem de cipuri de țesut uman în pe care le-au legat modulele mature ale inimii, ficatului, oaselor și țesuturilor pielii prin recircularea fluxului vascular, permițând organelor interdependente să comunice exact așa cum fac în corpul uman. Cercetătorii au ales aceste țesuturi deoarece au origini embrionare, proprietăți structurale și funcționale distinct diferite și sunt afectate negativ de medicamentele pentru tratamentul cancerului, prezentând un test riguros al abordării propuse. „Oferirea comunicării între țesuturi, păstrând în același timp fenotipurile lor individuale, a fost o provocare majoră”, a spus Kacey Ronaldson-Bouchard, autorul principal al studiului și cercetător asociat la Laboratorul Vunjak-Novakovic pentru ingineria celulelor stem și a țesuturilor.

„Deoarece ne concentrăm pe utilizarea modelelor de țesut derivate de la pacient, trebuie să maturizăm individual fiecare țesut, astfel încât să funcționeze într-un mod care să imită răspunsurile pe care le-ați vedea la pacient și nu dorim să sacrificăm această funcționalitate avansată atunci când conectăm mai multe țesuturi. În organism, fiecare organ își menține propriul mediu, în timp ce interacționează cu alte organe prin flux vascular purtător de celule circulante și factori bioactivi. Așa că am ales să conectăm țesuturile prin circulație vasculară, păstrând în același timp fiecare nișă de țesut individuală care este necesară pentru a-și menține fidelitatea biologică, imitând modul în care organele noastre sunt conectate în interiorul corpului.”

Grupul a creat module de țesut, fiecare în mediul său optimizat și le-a separat de fluxul vascular comun printr-o barieră endotelială permeabilă selectivă. Mediile individuale ale țesuturilor au putut comunica prin barierele endoteliale și prin circulația vasculară. Cercetătorii au introdus, de asemenea, în circulația vasculară care se îngrijește de naștere macrofagelor, datorită bolii monorolurilor lor importante în direcționarea răspunsurilor târă la leziuni, și rezultate terapeutice. Toate țesuturile au fost derivate din aceeași linie de celule stem pluripotente induse umane (iPSC), obținute dintr-o mică probă de sânge, pentru a demonstra capacitatea de a efectua studii individualizate, specifice pacientului. Și, pentru a demonstra că modelul poate fi folosit pentru studii pe termen lung, echipa a menținut țesuturile, care fuseseră deja crescute și maturate timp de patru până la șase săptămâni, pentru încă patru săptămâni, după ce au fost legate prin perfuzie vasculară. Cercetătorii au dorit, de asemenea, să demonstreze modul în care modelul ar putea fi utilizat pentru studiile unei afecțiuni sistemice importante într-un context uman și au ales să examineze efectele adverse ale medicamentelor împotriva cancerului. Ei au investigat efectele doxorubicinei – un medicament anticancer utilizat pe scară largă – inimii, ficatului, oaselor, asupra pielii și sistemului vascular. Ei au arătat că efectele măsurate recapitulează pe cele raportate din studiile clinice de terapie a cancerului utilizat medicament.

Sursa fotografii: engineering.columbia.edu

Echipa a dezvoltată în paralel un nou model de calcul al cipului cu mai multe organe pentru simulări matematice ale absorbției, distribuției, metabolismului și secreției medicamentelor. Acest model a prezis corect metabolismul doxorubicinei în doxorubicinol și difuzia acestuia în cip. Combinația dintre multi-organ cu metodologia computațională în studiile viitoare de farmacocinetică și farmacodinamică a altor medicamente oferă o bază bună pentru extrapolarea preclinicului la clinică, cu copiii în conduita de dezvoltare a medicamentelor. „În timp ce făceam asta, am fost, de asemenea, capabili să identificăm markeri moleculari timpurii ai cardiotoxicității, principalul efect secundar care limitează utilizarea pe scară largă a medicamentului. Cel mai remarcabil, cipul multi-organ a prezis cu exactitate cardiotoxicitatea și cardiomiopatia care adesea impun medicilor să scadă dozele terapeutice de doxorubicină sau chiar să oprească terapia”, a spus Vunjak-Novakovic. Dezvoltarea cipului cu mai multe organe la începutul la o platformă cu inima, ficatul și sistemul vascular, poreclit platforma HeLiVa. Ca întotdeauna în cazuri cercetării biomedicale a lui Vunjak-Novakovic, colaborări au fost esențiale pentru finalizarea lucrărilor. Printre acestea se numără talentul colectiv al laboratorului ei, Andrea Califano și echipa sa de biologie a sistemelor (Universitatea Columbia), Christopher S. Chen (Universitatea din Boston) și Karen K. Hirschi (Universitatea din Virginia), cu expertiza lor în biologie și inginerie vasculară, Angela M. Christiano și echipa ei de cercetare a pielii (Universitatea Columbia), Rajesh K. Soni de la Proteomics Core de la Universitatea Columbia și suportul de modelare computațională al echipei de la CFD Research Corporation.

Echipa de cercetare utilizează în prezent variații ale acestui cip pentru a studia, toate în contexte individualizate specifice pacientului: metastaza cancerului de sân; metastaza cancerului de prostată; leucemie; efectele radiațiilor asupra țesuturilor umane; efectele SARS-CoV-2 asupra inimii, plămânilor și sistemului vascular; efectele ischemiei asupra inimii și creierului; și siguranța și eficacitatea medicamentelor. Grupul dezvoltă, de asemenea, un cip standardizat ușor de utilizat atât pentru laboratoarele academice, cât și pentru cele clinice, pentru a ajuta la utilizarea întregului său potențial pentru avansarea studiilor biologice și medicale. Vunjak-Novakovic a adăugat: „După zece ani de cercetări asupra organelor-pe-cipuri, încă ne pare uimitor că putem modela fiziologia unui pacient conectând țesuturi de dimensiuni milimetrice – mușchiul inimii care bate, ficatul care metabolizează și pielea funcțională. și os care sunt crescute din celulele pacientului. Suntem încântați de potențialul acestei abordări. Este conceput în mod unic pentru studiile afecțiunilor sistemice asociate cu leziuni sau boli și ne va permite să menținem proprietățile biologice ale țesuturilor umane modificate împreună cu comunicarea lor. Câte un pacient, de la inflamație la cancer!”

Sursa: engineering.columbia.edu