Cei doi au construit unul dintre primele acceleratoare de particule, cunoscut sub numele de generatorul Cockcroft-Walton, și au folosit instalația pentru a studia transformarea nucleelor atomice prin bombardarea lor cu particule accelerate artificial. În 1932, experimentele lor au demonstrat pentru prima dată că un element chimic poate fi transformat în altul printr-o reacție nucleară controlată. Ei au reușit să dezintegreze nucleul de litiu folosind protoni accelerați și au identificat nucleele de heliu rezultate în urma reacției.
Pentru contribuțiile lor la fizica nucleară, Walton și Cockcroft au primit Premiul Nobel pentru Fizică în 1951, pentru cercetările privind transmutarea nucleelor atomice prin particule accelerate artificial. Walton a rămas singurul irlandez laureat al Premiului Nobel într-un domeniu științific.
În 1938, cei doi cercetători au primit Medalia Hughes a Royal Society. Walton a continuat activitatea academică și după marile sale descoperiri, iar ulterior a primit numeroase titluri și distincții onorifice din partea unor instituții din Irlanda, Marea Britanie și America de Nord.
Originar din Dungarvan, Walton a fost omagiat și în localitatea sa natală, unde un parc a primit numele său. Mai multe instituții de învățământ din Irlanda și Marea Britanie îi poartă numele sau acordă premii dedicate contribuțiilor sale în domeniul fizicii și educației STEM.
Ernest Walton a murit la 25 iunie 1995, la Belfast, la vârsta de 91 de ani, lăsând în urmă o contribuție esențială la dezvoltarea fizicii nucleare moderne.